Cholesterol: Czy zastrzeliliśmy Posłańca?

Kontynuacja z: Czy starzenie się może być chorobą zakaźną?

Przez dziesięciolecia byliśmy skupieni na cholesterolu jako głównym czynniku wpływającym na zdrowie ludzi i śmiertelność. Jest dobrze ustalone, że cholesterol (właściwie lipoproteiny transportujące cholesterol) występują w „dobrych” i „złych” formach, ponieważ względne poziomy tych wariantów są predykcyjne dla chorób serca. Cholesterol wydaje się również zajmować centralne miejsce w chorobie Alzheimera, ponieważ gen APOE jest lipoproteiną, która transportuje cholesterol w mózgu.

Wszystkie te dowody przyczyniły się do hipotezy lipidowej, która podkreśliła znaczną część polityki zdrowia publicznego i dogmatów dietetycznych, i rzeczywiście doprowadziła do pierwotnej wojny między dietami wysokowęglowodanowymi i wysokotłuszczowymi. Zgromadzone dowody są mocne, ale co jeśli przypadkowo obwinimy nasz gen o naturalny gen, gdy może być coś znacznie bardziej złośliwego?

Co jeśli nie jest to cholesterol, ale coś innego, co niosą te lipopartyki? W naszym ostatnim trzymającym w napięciu odcinku przejrzeliśmy dziesięciolecia literatury pokazującej powiązania między kilkoma powszechnymi infekcjami wirusowymi a rozwojem zarówno chorób serca, jak i choroby Alzheimera. Jeszcze kilka dni temu opublikowano jeszcze bardziej zdumiewające dowody wykazujące, że amyloid-beta w mózgu odgrywa ważną rolę w powstrzymywaniu rozprzestrzeniania się wirusa opryszczki z neuronu do neuronu.

Dziś zagłębimy się w jeszcze bardziej zaskakujące połączenia, które podważają niektóre z naszych najgłębszych i najtrwalszych dogmatów.

Dostać się do komórki

Ta niesamowita postać pochodzi z doskonałej recenzji na całej ścieżce

Podobnie jak wirus komputerowy, wirus biologiczny musi dostać się na swojego hosta bez wykrycia. Czy jest lepszy sposób niż wejście prosto do drzwi wejściowych w sprytnym przebraniu? W dziedzinie bezpieczeństwa komputerowego dzieje się tak przez cały czas, jak niewinnie wyglądający e-mail, który może złamać całą demokrację.

W przypadku chorób ludzi bardzo interesującym przykładem tego zjawiska jest wirus zapalenia wątroby typu C (HCV). Podczas replikacji pakuje się w cząstkę lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL), tworząc „cząstkę lipowirusową”. Paczki te następnie dostają się do komórek normalną drogą endocytarną, która służy do dostarczania cholesterolu do wszystkich komórek naszego ciała, poprzez dokowanie do receptorów w specjalnym regionie błony komórkowej znanym jako „tratwa błonowa”.

Wirusowe zapalenie wątroby typu C dosłownie zatapia się w cząstce LDL (zły cholesterol), wiążąc się z APOE. Jakie inne wirusy mogłyby mieć ten sam mechanizm? Rysunek z tego artykułu.

O dziwo, część rozprzestrzeniania się wirusa zapalenia wątroby typu C jest zależna od białka APOE, które jest najwyższym powiązaniem genetycznym z chorobą Alzheimera. Wykazano, że APOE wymienia się z lipocząstek na zainfekowane wirusem cząsteczki lipowirusowe, a kiedy to się dzieje, cząsteczka lipowirusowa jest w stanie lepiej unikać układu odpornościowego. Wydaje się, że APOE odgrywa także ważną rolę w rozwoju raka wątroby po zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu B, a genotyp APOE wpływa na to ryzyko. APOE w tym przypadku służy jako przekonujący tajny agent wąsy w przebraniu zarówno wirusów Hep-C, jak i HepB… ..

Kolejny schemat kewl z równie kewlowej publikacji

Na szczęście wirus zapalenia wątroby typu C występuje stosunkowo rzadko u 1 na 100 000 osób w USA. Wirusowe zapalenie wątroby typu B występuje częściej i występuje u 4 na 1000 przypadków w Stanach Zjednoczonych. Ludzki nosorożec jest jednak przyczyną przeziębienia, które od czasu do czasu wszyscy irytujemy. Całkowicie nieszkodliwy, prawda?

Rysunek z tej doskonałej recenzji

Cóż, Rhinovirus wykorzystuje konkretnie receptor lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (vLDLR), skutecznie wchodząc do komórek docelowych dokładnie tymi samymi drzwiami wejściowymi. Po związaniu się kapsułki wirusowej wykorzystuje maszynerię endocytarną komórek do wejścia do komórki i rozpoczęcia replikacji. Ten handel endosomalny występuje również w tratwach błonowych.

Chociaż większość z nas nie przyjmuje poważnie infekcji dróg oddechowych, takich jak grypa lub przeziębienie, należy zauważyć, że ryzyko zawału serca wzrasta 14-krotnie w tygodniach otaczających takie infekcje!

Ostatnio jednak to wirus opryszczki zwyczajnej przyciąga całą uwagę jako możliwa przyczyna choroby Alzheimera, a jak dyskutowaliśmy ostatnim razem, wirusy opryszczki od dziesięcioleci są przyczyną miażdżycy. Wykazano również, że wirusy opryszczki wiążą się z kilkoma lipoproteinami o wysokim powinowactwie i że specyficznie wykorzystują utlenione cząstki LDL do infekowania komórek śródbłonka naczyń krwionośnych. W mózgu wykazano, że Herpes-Simplex-Virus-1 wiąże się z APOE, a to właśnie APOE umożliwia handel lipoproteinami do komórek.

Wydostać się z celi

Podobnie jak wirusy komputerowe, wirusy biologiczne muszą stosować delikatne podejście, gdy wykorzystują hosta. Muszą unikać wykrycia przez hosta, aby zapobiec zmiażdżeniu go przez mechanizm antywirusowy. Muszą także unikać całkowitego zabicia gospodarza, w przeciwnym razie nie będą się rozmnażać. Najskuteczniejsze wirusy, cyfrowe lub biologiczne, to takie, które unikają wykrycia, czają się na swoim zainfekowanym hoście i rozprzestrzeniają się tak skutecznie, jak to możliwe.

Jak omówiono ostatnim razem, wirusy biologiczne omijają układ dopełniacza i optymalizują komórkową maszynerię metaboliczną w celu zwiększenia ich szybkości rozprzestrzeniania się. Co więcej, najlepsze wirusy biologiczne ewoluowały, aby jak najskuteczniej opuszczać nasze komórki bez ich zabijania.

Tak wygląda wirus grypy, gdy pączkuje z tratwy błonowej. Rysunek wykonany z tego całkowicie niesamowicie niesamowitego papieru

Aby to osiągnąć, wiele wirusów wyewoluowało zdolność „pączkowania” z błon komórkowych, głównie w miejscu tratw błonowych, gdzie wysoka zawartość cholesterolu pozwala na bycie bardzo elastycznym. Te dwa artykuły stanowią doskonałe źródło szczegółowego przeglądu tych mechanizmów wspólnych dla wielu szczepów wirusowych.

Biorąc pod uwagę, że wydaje się, że kilka wirusów wchodzi do komórki na tratwach błonowych, opuszcza komórkę „pączkując” z tratw błonowych i wykorzystuje wiązanie zarówno do lipoprotein, jak i receptorów lipoproteinowych, aby łatwo ominąć ciało i uniknąć układu odpornościowego, czy to dziwne, że poziomy tych lipoprotein mogą wpływać na zdrowie i choroby? Rzeczywiście, niektóre badania wykazały, że leki obniżające poziom cholesterolu mogą hamować rozprzestrzenianie się niektórych wirusów.

Połączenia Alzheimera

Z tego niesamowicie fajnego papieru

Choroba Alzheimera jest chorobą związaną z akumulacją dwóch specyficznych białek: beta-amyloidu i fosforylowanego Tau. W związku z niedawną ekscytującą publikacją pokazującą, że beta-amyloid działa jako pułapka dla cząstek wirusowych opryszczki, warto omówić, skąd pochodzi beta-amyloid. Białko beta-amyloidowe jest wydzielane głównie w miejscu tratw błonowych, a ponieważ białka tworzą agregaty, zachowują ścisłe wiązanie z tymi tratwami poprzez interakcje ze specjalistycznymi lipidami, z których się składają, głównie gangliozydami.

Podczas gdy gromadzenie się beta-amyloidu między neuronami było pierwszą cechą charakterystyczną, którą Alois Alzheimer początkowo zauważył, nagromadzenie fosforylowanego białka zwanego Tau wzbudziło wiele uwagi ze względu na tworzenie się „splątków neurofibrylarnych” w neuronach. Podstawową funkcją Tau jest jednak regulacja stabilności mikrotubul w komórkach, które są wykorzystywane do transportu ładunku między innymi funkcjami.

Mikrotubule w neuronach mają kluczowe znaczenie dla transportu rzeczy wzdłuż długich aksonów, a białka motoryczne umożliwiają ruch rzeczy w obu kierunkach. Transport wsteczny przesuwa rzeczy w kierunku synapsy na końcu aksonu, podczas gdy transport wsteczny przenosi je z powrotem do ciała komórki. W zaburzeniach neurodegeneracyjnych częstym tematem wydają się wady tego systemu handlu ludźmi, być może zapośredniczone, gdy Tau nie może już wykonywać swojej pracy.

Okazuje się, że sygnalizowanie wsteczne jest również podstawowym mechanizmem, za pomocą którego wirusy opryszczki i wścieklizny infekują układ nerwowy. W szczególności podróżują wstecz przez obwody neuronowe, które wielu w literaturze zaproponowało jako wyjaśnienie, w jaki sposób mogą dostać się do mózgu z peryferii. Transport ten jest aktywnie ułatwiany przez białka motoryczne, które transportują cząsteczki wirusa wzdłuż mikrotubul.

I w tej części proponuję coś bez zerowych dowodów, aby to poprzeć: czy hiperfosforylacja Tau może być próbą zatrzymania postępu wirusa przez komórkę? Alternatywnie, czy hiperfosforylacja Tau może być mechanizmem wykorzystywanym przez wirusy w celu zwiększenia wydajności transportu aksonów? Co ciekawe, wiele lat temu wykazano, że zakażenie opryszczką powoduje hiperfosforylację Tau. Pomimo tego odkrycia, dowody na funkcję Tau w regulacji transportu aksonów były mieszane, ale wydaje się, że eksperymenty nie koncentrowały się na hipotezie wirusowej.

Powrót do starzenia się biologii

Ponieważ choroby serca i choroba Alzheimera są uważane za choroby związane ze starzeniem się, warto ponownie zapoznać się z komórkowym zrozumieniem tego, czym jest starzenie się. Starzenie ma wiele cech charakterystycznych, ale dominujący model koncentruje się na stanie, który nazywamy starzeniem komórkowym replikacyjnym, w którym komórka staje się trwale niezdolna do podziału. Powszechnie uważa się, że jest to mechanizm obronny przed rakiem, ale wykazano, że starzejące się komórki wydzielają różnorodne cząsteczki zapalne, które mogą powodować chorobę całej tkanki. Wykazano również w modelach myszy, że zwykłe usunięcie tych starzejących się komórek może wydłużyć żywotność nawet o 35%! Nic dziwnego, że znalezienie leków, które zabijają starzejące się komórki, stało się dynamicznie rozwijającym się nowym przemysłem. (Zobacz Unity Biotechnology)

Jak omawialiśmy w naszym ostatnim odcinku (przeczytaj to na poważnie!), Wspólnym markerem starzenia się komórek jest gen p14 / p16, który jest najwyższym powiązaniem genetycznym chorób serca i specyficznie działa w celu zatrzymania cyklu komórkowego między G / S przejścia. Ten szlak punktów kontrolnych cyklu komórkowego jest wykorzystywany przez wiele wirusów w celu maksymalizacji replikacji i minimalizacji śmierci komórki, w tym HSV-1.

Drugim wspólnym markerem starzenia się komórek, który został przyjęty przez starzejącą się społeczność badawczą, jest aktywność „galaktozydazy powiązanej ze starzeniem się”. Przez wiele lat był używany jako niezawodny marker do barwienia starzejących się komórek, ale ostatecznie został prześledzony do określonego genu GLB1, który jest lizosomalnym enzymem beta-galaktozydazy. Rzadkie mutacje w tym genie powodują gangliozydozę GM1, chorobę, w której gangliozydy GM1 gromadzą się w mózgu. GM1, jak pamiętacie, jest uważany za główny wyróżniający lipid zawarty w tratwach błony.

Grupa lipidowa GM1 składa się z cukru galaktozy i specjalnego cukru zwanego kwasem N-acetyloneuraminowym, który jest również nazywany „kwasem sialowym”. Kilka wirusów, w tym grypa, specyficznie wiąże się z cząsteczkami GM1 w tych grupach czołowych. Jak na ironię, wirusy grypy wykorzystują enzym, który rozkłada kwas neuraminowy, neuraminidazę, aby ułatwić to wiązanie i umożliwić wejście do komórki. Wersja tego białka to „N” w oznaczeniach szczepów grypy, takich jak „H5N1”.

Biorąc pod uwagę, że w naszym ostatnim piśmie omawialiśmy, jak ekspresja p14 / p16 i blokowanie cyklu komórkowego mogą być wykorzystywane przez infekcje wirusowe, może być tak, że nadekspresja beta-galaktozydazy związanej ze starzeniem się jest podobnie ważną obroną przeciwwirusową. Poprzez degradację populacji gangliozydów GM1 w komórce, może to potencjalnie ograniczyć wnikanie wirusa w taki sam sposób, w jaki agregacja beta-amyloidu może zapobiec eksportowi poprzez wiązanie z zewnętrzną powierzchnią komórki.

To drugie połączenie między starzeniem komórkowym a replikacją wirusa wymaga kontynuacji, a najlepiej komunikacji między polem starzenia a polem wirusologicznym.

============ Na zakończenie

Czy niepotrzebnie obwinialiśmy naszego dobrego przyjaciela LDL, który zawsze był tam, aby dostarczać cholesterol do potrzebujących tkanek obwodowych? Czy to możliwe, że za bardzo skupiliśmy się na prostych odpowiedziach na wyjaśnianie wszystkich naszych wspólnych problemów zdrowotnych, a tym samym mamy obsesję na punkcie prostych rozwiązań (takich jak dieta niskowęglowodanowa lub niskotłuszczowa), podczas gdy w rzeczywistości powinniśmy skupić się na bardziej szczegółowych wyjaśnieniach za co nas zabija?

Może powinniśmy przestać strzelać do posłańca, a kiedy już to robimy, przestać obwiniać chorych za ich wybory żywieniowe?

================

Rorty: Nie mam nic oprócz złych wspomnień o tych lipoproteinach Mick. Za każdym razem, gdy się pojawiają, wydaje się, że rozwija się miażdżyca, a zawał serca w końcu wszystko psuje.
Mick: To z powodu pasożytów Rorty! Wirusy te chowają się w naszych własnych lipoproteinach, aby zakraść się wokół naszego ciała. Przekonali nas nawet do atakowania własnych przyjaciół poprzez reakcje autoimmunologiczne!
Chodźmy, mamy wiele własnych zdrowych lipocząsteczek do eksterminacji.

=================